Antibodies

InVivoMab anti-mouse PD-1 (CD279)

Hersteller BioXcell
Kategorie Produkte / Antibody
Typ Antibody Monoclonal
Specific against Mouse
Clon RMP1-14
Isotype IgG2a
Applikationen in vivo
Menge 100mg
Host Rat
ArtNr BE0146-100MG
Eclass 6.1 32160702
Eclass 9.0 42030590
Lieferbar
Quantity options
Produkt Info
  • Concentration is determined using an extinction coefficient equal to 1.33
  • Endotoxin level is determined using an LAL gel clotting test
  • Purity determined by SDS-PAGE.
Endotoxin
< 2.0 EU/mg
Formulation
PBS, pH 7
Sterile
0.2 µ m filtration
Purity
> 95%
Storage
Undiluted at 4C in the dark.
Antigen
mur. PD-1
Referenzen
Bartkowiak, T., et al. (2015). "Einzigartiges Potential eines 4-1BB-Agonisten-Antikörpers zur Förderung einer dauerhaften Regression von HPV + -Tumoren in Kombination mit einem E6 / E7-Peptid-Impfstoff." Proc Natl Acad Sci U S A 112 (38): E5290-5299. Die Antikörpermodulation von T-Zell-Coinhibitor (z.B. CTLA-4) oder kostimulatorischen (z.B. 4-1BB) Rezeptoren fördert klinische Reaktionen auf eine Vielzahl von Krebsarten. Die therapeutische Krebsimpfung hat dagegen einen begrenzten klinischen Nutzen und keine Heiltherapie hervorgerufen. Die E6- und E7-Oncoproteine ??des humanen Papillomavirus (HPV) treiben die Mehrheit der Genital-Krebsarten und viele oropharyngeale Tumore. Wir entdeckten 15-19 Aminosäure-Peptide aus HPV-16 E6 / E7, für die die Induktion der T-Zell-Immunität mit dem krankheitsfreien Überleben bei Patienten, die für hochgradige zervikale Neoplasien behandelt wurden, korreliert. Wir berichten hier, dass die intranasale Impfung mit diesen Peptiden und dem adjuvanten Alpha-Galactosylceramid systemische und schleimige T-Zell-Reaktionen hervorruft, was zu einem verminderten HPV (+) TC-1-Tumorwachstum und einem verlängerten Überleben bei Mäusen führt. Wir vermuteten, dass die Unfähigkeit dieser T-Zellen, etablierte Tumore vollständig zurückzuweisen, aus der Unterdrückung in der Tumor-Mikroumgebung resultierte, die durch eine Checkpoint-Modulation verbessert werden konnte. Die Kombination dieses E6 / E7-Peptid-Impfstoffs mit Checkpoint-Blockade erzeugte nur bescheidenen Nutzen; Die gleichzeitige Verabreichung mit einem 4-1BB-Agonisten-Antikörper förderte jedoch eine dauerhafte Regression von etablierten Genital-TC-1-Tumoren. Im Vergleich zu anderen getesteten Therapien förderte diese Kombination von Impfstoff und alpha4-1BB die höchsten CD8 (+) gegenüber regulatorischen FoxP3 (+) T-Zell-Verhältnissen, löste eine 2- bis 5-fach höhere Infiltration durch E7-spezifische CTL hervor und rief weiter an Dichte von hochzytotoxischem TcEO (T-zytotoxischen Eomesodermin) CD8 (> 70-fach) und ThEO (T-Helfer Eomesodermin) CD4 (> 17-fach) T-Zellen. Diese Befunde haben eine unmittelbare klinische Relevanz sowohl im Hinblick auf die direkte klinische Nützlichkeit des untersuchten Impfstoffs als auch in der Veranschaulichung des Potentials von 4-1BB-Antikörpern, um therapeutische E6 / E7-Impfstoffe bereits in klinischen Studien in kurative Therapien umzuwandeln.

Ngiow, SF, et al. (2015). "Ein Schwellenwert von Intratumor CD8 + T-Zell-PD1-Expression diktiert therapeutische Response auf Anti-PD1." Krebs Res 75 (18): 3800-3811. PubMed

Trotz Erfolgen ist bisher ein signifikanter Anteil der mit anti-PD1-Antikörpern behandelten Patienten nicht zu reagieren. Wir verwenden Maus-Tumor-Modelle von Anti-PD1-Empfindlichkeit und Resistenz und Durchflusszytometrie, um Tumor-infiltrierende Immunzellen sofort nach der Therapie zu beurteilen. Wir zeigen, dass die Expressionsniveaus von T-Zell PD1 (PD1 (lo)), Myeloid und T-Zell PDL1 (PDL1 (hi)) in der Tumor-Mikroumgebung die Wirksamkeit von anti-PD1-mAb und Funktion des Intratumors umgekehrt korrelieren und diktieren CD8 (+) T-Zellen In empfindlichen Tumoren zeigen wir eine Schwelle für die PD1-Downregulation auf Tumor-infiltrierenden CD8 (+) T-Zellen, unterhalb derer die Freisetzung der adaptiven Immunresistenz erreicht wird. Im Gegensatz dazu können PD1 (hi) T-Zellen in resistenten Tumoren nicht durch Anti-PD1-Therapie gerettet werden und bleiben dysfunktional, wenn nicht intratumor PDL1 (lo) Immunzellen gezielt sind. Intratumor Tregs sind teilweise verantwortlich für die Entwicklung von anti-PD1-resistenten Tumoren und PD1 (hi) CD8 (+) T-Zellen. Unsere Analysen bieten einen Rahmen für die Abfrage von Intratumor-CD8 (+) T-Zell-PD1 und Immun-PDL1-Ebenen und -Antwort bei menschlichem Krebs.

Twyman-Saint Victor, C., et al. (2015). "Strahlung und doppelte Checkpoint-Blockade aktivieren nicht-redundante Immunmechanismen bei Krebs." Natur 520 (7547): 373 – 377. PubMed

Immun-Checkpoint-Inhibitoren führen zu beeindruckenden klinischen Reaktionen, aber optimale Ergebnisse erfordern eine Kombination mit einander und anderen Therapien. Dies wirft grundlegende Fragen über Mechanismen der Nicht-Redundanz und des Widerstands auf. Hier berichten wir über wichtige Tumorregressionen in einer Untergruppe von Patienten mit metastasiertem Melanom, die mit einem Anti-CTLA4-Antikörper (Anti-CTLA4) und Strahlung behandelt wurden, und reproduzierten diesen Effekt in Mausmodellen. Obwohl kombinierte Behandlung verbesserte Reaktionen in bestrahlten und unbestrahlten Tumoren, Widerstand war üblich. Unzulässige Analysen von Mäusen zeigten, dass der Widerstand auf die Hochregulierung von PD-L1 auf Melanomzellen zurückzuführen war und mit der T-Zell-Erschöpfung assoziiert war. Dementsprechend erfordert die optimale Reaktion bei Melanomen und anderen Krebsarten Strahlung, Anti-CTLA4 und Anti-PD-L1 / PD-1. Anti-CTLA4 hemmt überwiegend T-regulatorische Zellen (Treg-Zellen), wodurch das CD8-T-Zell-Verhältnis zu Treg (CD8 / Treg) -Verhältnis erhöht wird. Strahlung erhöht die Vielfalt des T-Zell-Rezeptor (TCR) -Repertoires von intratumoralen T-Zellen. Zusammen fördert Anti-CTLA4 die Expansion von T-Zellen, während Strahlung das TCR-Repertoire der erweiterten peripheren Klone prägt. Die Addition der PD-L1-Blockade umkehrt die T-Zell-Erschöpfung, um die Depression im CD8 / Treg-Verhältnis zu mildern und die oligoklonale T-Zell-Expansion weiter zu fördern. Ähnlich wie die Ergebnisse von Mäusen reagierten die Patienten auf unserer klinischen Studie mit Melanom, die hohe PD-L1 zeigten, nicht auf Strahlung und Anti-CTLA4, zeigten eine anhaltende T-Zell-Erschöpfung und wurden schnell fortgesetzt. So ermöglicht PD-L1 auf Melanomzellen, dass Tumoren einer Anti-CTLA4-basierten Therapie entgehen können und die Kombination von Strahlung, Anti-CTLA4 und Anti-PD-L1 die Reaktion und Immunität durch unterschiedliche Mechanismen fördert.

Vanpouille-Box, C., et al. (2015). "TGFbeta ist ein Master-Regulator der Strahlentherapie-induzierten Antitumor-Immunität." Krebs Res 75 (11): 2232-2242. Pubzed

T-Zellen, die auf endogene Tumorantigene gerichtet sind, sind starke Mediatoren der Tumorregression. Die jüngsten Immuntherapie-Fortschritte haben wirksame Interventionen zur Entfaltung der tumorspezifischen T-Zell-Aktivität bei Patienten, die sie natürlich entwickeln, identifiziert. Das Auslösen von T-Zell-Antworten auf den individuellen Tumor eines Patienten bleibt eine große Herausforderung. Strahlentherapie kann Immunantworten induzieren, um Antigene zu modellieren, die von Tumoren exprimiert werden, aber es bleibt unklar, ob es effektiv Prime T-Zellen spezifisch für endogene Antigene, die von schlecht immunogenen Tumoren exprimiert werden. Wir vermuteten, dass die TGFbeta-Aktivität ein großes Hindernis ist, das die Fähigkeit der Strahlung behindert, einen In-situ-Tumor-Impfstoff zu erzeugen. Hier zeigen wir, dass die Antikörper-vermittelte TGFbeta-Neutralisation während der Strahlentherapie effektiv CD8 (+) T-Zell-Reaktionen auf multiple endogene Tumorantigene bei schlecht immunogenen Mauskarzinomen erzeugt. Generierte T-Zellen waren wirksam bei der Verursachung der Regression von bestrahlten Tumoren und nicht bestrahlten Lungenmetastasen oder synchronen Tumoren (abscopal Effekt). Gen-Signaturen, die mit IFNgamma assoziiert sind, und immunvermittelte Ablehnung wurden bei Tumoren, die mit Strahlentherapie behandelt wurden, und TGFbeta-Blockade in Kombination, aber nicht als einzelne Mittel, nachgewiesen. Die Upregulation des programmierten Todes (PD) -Liganden-1 und -2 in neoplastischen und myeloiden Zellen und PD-1 auf intratumoralen T-Zellen beschränkte die Tumorabstoßung, was zu einem schnellen Rezidiv führte. Die Zugabe von Anti-PD-1-Antikörpern übertraf das Überleben mit Strahlung und TGFbeta-Blockade. So ist TGFbeta ein fundamentaler Regulator für die Fähigkeit der Strahlentherapie, einen In-situ-Tumor-Impfstoff zu erzeugen. Die Kombination der lokalen Strahlentherapie mit TGFbeta-Neutralisierung bietet eine neuartige individualisierte Strategie zur Impfung von Patienten gegen ihre Tumore.

(2015). "PD-1 Co-inhibitorisches und OX40 Co-stimulierendes Crosstalk reguliert die Helfer-T-Zell-Differenzierung und Anti-Plasmodium Humoral Immunität." Cell Host Microbe 17 (5): 628-641. PubMed

Die Differenzierung und Schutzkapazität von Plasmodium-spezifischen T-Zellen wird sowohl durch positive als auch negative Signale während der Malaria reguliert, aber die molekularen und zellulären Details bleiben schlecht definiert. Hier zeigen wir, dass Malaria-Patienten und Plasmodium-infizierte Nagetiere atypische Expression des co-stimulatorischen Rezeptors OX40 auf CD4-T-Zellen aufweisen und dass die therapeutische Verstärkung der OX40-Signalisierung die Helfer-CD4-T-Zell-Aktivität, die humorale Immunität und die Parasiten-Clearance bei Nagetieren verbessert. Diese positiven Effekte der OX40-Signalisierung werden jedoch nach der Koordinatenblockade von PD-1-Co-inhibitorischen Wegen aufgehoben, die auch während der Malaria hochreguliert und mit erhöhter Parasitämie assoziiert sind. Die gleichzeitige Verabreichung von Biologics, die PD-1 blockieren und die OX40-Signalisierung fördern, induziert übermäßiges Interferon-Gamma, das die Helfer-T-Zell-vermittelte Unterstützung der humoralen Immunität direkt begrenzt und die Parasitenkontrolle verringert. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Ausrichtung von OX40 die Plasmodium-Kontrolle verbessern kann und dass das Übersprechen zwischen Co-inhibitorischen und co-stimulatorischen Wegen in pathogenspezifischen CD4-T-Zellen die Pathogen-Clearance beeinflussen kann.

Zelenay, S. et al. (2015). "Cyclooxygenase-abhängiges Tumorwachstum durch Ausweichen der Immunität". Zelle 162 (6): 1257-1270. PubMed

Die Mechanismen, durch die Melanom und andere Krebszellen der Anti-Tumor-Immunität entgehen, bleiben unvollständig. Hier zeigen wir, dass das Wachstum von Tumoren, die durch mutante Braf (V600E) Mausmelanomzellen in einem immunkompetenten Wirt entstehen, ihre Produktion von Prostaglandin E2 erfordert, die Immunität unterdrückt und tumorfördernde Entzündungen antreibt. Die genetische Ablation von Cyclooxygenasen (COX) oder Prostaglandin E-Synthasen in Braf (V600E) Mausmelanomzellen sowie in Nras (G12D) Melanomen oder in Brust- oder Darmkrebszellen macht sie anfällig für Immunsystem und provoziert eine Verschiebung des Tumors Entzündliches Profil zu klassischen Anti-Krebs-Immunpfaden. Diese Maus COX-abhängige entzündliche Signatur ist bemerkenswert in menschlichen kutanen Melanom-Biopsien konserviert, argumentiert für COX-Aktivität als Treiber der Immunsuppression über Arten. Vorklinische Daten zeigen, dass die Hemmung von COX mit der Anti-PD-1-Blockade bei der Induktion der Tilgung von Tumoren synergiert, was bedeutet, dass COX-Inhibitoren nützliche Adjuvantien für immunbasierte Therapien bei Krebspatienten sein könnten.

McGray, AJ, et al. (2014). "Immuntherapie-induzierte CD8 + T-Zellen initiieren Immunsuppression im Tumor." Mol Ther 22 (1): 206-218. PubMed

Trotz eindeutiger Beweise für die Immunogenität, Krebs Impfstoffe nur einen bescheidenen klinischen Nutzen. Um die Mechanismen zu beurteilen, die die Tumorregression nach der Impfung einschränken, haben wir die schwache Wirksamkeit eines hoch immunogenen experimentellen Impfstoffs unter Verwendung eines murinen Melanommodells untersucht. Wir entdeckten, dass sich der Tumor rasch an den in den ersten Tagen nach der Impfung durch tumorspezifische CD8 + T-Zellen angetriebenen Immunschwäche anpasst, was zu einer Hochregulierung eines komplexen Satzes biologischer Netzwerke, einschließlich mehrerer immunsuppressiver Prozesse, führt. Diese schnelle Anpassung dient dazu, einen anhaltenden lokalen Immunangriff zu verhindern, trotz fortgesetzter Infiltration durch die Erhöhung der Zahl der tumorspezifischen T-Zellen. Die Kombination von Impfung mit Adoptivtransfer von tumorspezifischen T-Zellen führte zu einer vollständigen Regression der behandelten Tumoren, verhinderte aber nicht die adaptive Immunsuppression. Tatsächlich wurden die adaptiven immunsuppressiven Wege bei der Regression von Tumoren stärker induziert, was dem erhöhten Immunangriff entspricht. Die Untersuchung der Tumor-infiltrierenden T-Zell-Funktionalität ergab, dass die adaptive Immunsuppression zu einem fortschreitenden Verlust in der T-Zell-Funktion führt, auch bei Tumoren, die rückläufig sind. Diese neuartigen Beobachtungen, dass T-Zellen, die durch therapeutische Intervention produziert werden, eine schnelle adaptive immunsuppressive Reaktion innerhalb des Tumors hervorrufen können, haben wichtige Implikationen für die klinische Implementierung von Immuntherapien.

Mittal, D., et al. (2014). "Antimetastatische Effekte der Blockierung von PD-1 und des Adenosin-A2A-Rezeptors". Krebs Res 74 (14): 3652-3658. PubMed

Adenosin-Targeting ist ein attraktiver neuer Ansatz für die Krebsbehandlung, aber keine klinische Studie hat bisher die Adenosin-Inhibition in der Onkologie trotz des sicheren klinischen Profils von Adenosin-A2A-Rezeptor-Inhibitoren (A2ARi) bei Parkinson-Krankheit untersucht. Metastase ist die Hauptursache für krebsbedingte Todesfälle weltweit und deshalb haben wir experimentelle und spontane Mausmodelle von Melanomen und Brustkrebsmetastasen untersucht, um die Wirksamkeit und den Mechanismus einer Kombination von A2ARi in Kombination mit anti-PD-1 monoklonalem Antikörper ( MAb). Diese Kombination reduziert die metastatische Belastung erheblich und verlängert die Lebensdauer von Mäusen im Vergleich zu einer Monotherapie allein. Wichtig war, dass die Kombination nur dann wirksam war, wenn der Tumor ein hohes Maß an CD73 exprimierte, was auf einen Tumor-Biomarker hindeutet, der mit einem Minimum dazu verwendet werden könnte, Patienten zu stratifizieren, die diese Kombination erhalten könnten. Der Mechanismus der Kombinationstherapie war kritisch abhängig von NK-Zellen und IFNgamma und in geringerem Maße CD8 (+) T-Zellen und dem Effektor-Molekül, Perforin. Insgesamt liefern diese Ergebnisse eine starke Begründung für die Verwendung von A2ARi mit anti-PD-1-mAb für die Behandlung von minimaler Rest- und Metastasenkrankheit.

John, L. B., et al. (2013). "Anti-PD-1-Antikörper-Therapie verstärkt die Ausrottung von etablierten Tumoren durch gen-modifizierte T-Zellen." Clin Cancer Res 19 (20): 5636-5646. PubMed

ZWECK: Zur Bestimmung der Antitumorwirksamkeit und Toxizität eines neuartigen Kombinationsansatzes, der eine Adoptiv-T-Zell-Immuntherapie mit chimären Antigenrezeptor (CAR) -T-Zellen mit einem immunmodulatorischen Reagenz zur Blockierung der Immunsuppression beinhaltet. EXPERIMENTELLES DESIGN: Wir untersuchten, ob die Verabreichung eines PD-1-blockierenden Antikörpers die therapeutische Aktivität von CAR-T-Zellen gegen zwei verschiedene Her-2 (+) - Tumoren erhöhen könnte. Die Verwendung eines Selbst-Antigen-Mausmodells ermöglichte die Untersuchung der Wirksamkeit, des Mechanismus und der Toxizität dieses Kombinationsansatzes. ERGEBNISSE: In dieser Studie zeigten wir zunächst eine signifikante Erhöhung des PD-1-Gehaltes, das auf transduzierten Anti-Her-2-CD8 (+) - T-Zellen nach antigenspezifischer Stimulation mit PD-L1 (+) - Tumorzellen und diesen Markern exprimiert wurde Der Aktivierung und Proliferation wurden in Anti-Her-2-T-Zellen in Gegenwart von Anti-PD-1-Antikörpern erhöht. In Adoptiv-Transfer-Studien in Her-2-transgenen Empfänger-Mäusen zeigten wir eine signifikante Verbesserung der Wachstumshemmung von zwei verschiedenen Her-2 (+) - Tumoren, die mit Anti-Her-2-T-Zellen in Kombination mit Anti-PD-1-Antikörper behandelt wurden. Die beobachteten therapeutischen Effekte korrelierten mit einer erhöhten Funktion von Anti-Her-2-T-Zellen nach PD-1-Blockade. Auffällig wurde eine signifikante Abnahme des Prozentsatzes von Gr1 (+) CD11b (+) Myeloid-abgeleiteten Suppressorzellen (MDSC) in der Tumor-Mikroumgebung von Mäusen beobachtet, die mit der Kombinationstherapie behandelt wurden. Wichtig war, dass erhöhte Antitumor-Effekte nicht mit irgendeiner Autoimmun-Pathologie in normalem Gewebe, das Her-2-Antigen exprimiert wurde, assoziiert war. SCHLUSSFOLGERUNG: Diese Studie zeigt, dass eine spezifische Blockierung der PD-1-Immunsuppression die CAR-T-Zelltherapie, die signifikante Auswirkungen auf die potenzielle Verbesserung der therapeutischen Ergebnisse dieses Ansatzes bei Patienten mit Krebs hat, stark verbessern kann.

van der Werf, N ., Et al. (2013). "Th2 Zelle-intrinsische Hypo-Reaktionsfähigkeit bestimmt die Anfälligkeit für Helminth-Infektion." PLoS Pathog 9 (3): e1003215 PubMed

Die Unterdrückung der schützenden Immunität des Typs 2 ist ein Hauptfaktor, der die Chronizität der Helminth-Infektionen fördert und wurde einer Reihe von Th2-Zellen-extrinsischen Immunregulatoren zugeschrieben. Jedoch ist das intrinsische Schicksal von parasitenspezifischen Th2-Zellen innerhalb einer chronischen Immun-down-regulatorischen Umgebung und der daraus resultierenden Auswirkung, wie solche Schicksalveränderungen auf Wirtsresistenz aufweisen können, unbekannt. Wir verwendeten IL-4gfp-Reporter-Mäuse, um zu zeigen, dass während der chronischen Helminth-Infektion mit dem Filarial-Nematoden-Litomosoides-Sigmodontis CD4 (+) Th2-Zellen auf einen intrinsisch hypo-responsiven Phänotyp hindeutet, der durch einen Verlust an funktioneller Fähigkeit zur Proliferation und Erzeugung der Zytokine gekennzeichnet ist IL-4, IL-5 und IL-2. Th2-Zell-Hypo-Ansprechempfindlichkeit war ein Schlüsselelement, das die Anfälligkeit für die L. sigmodontis-Infektion bestimmt und in vivo durch Blockade von PD-1 umgekehrt werden konnte, was zu einer langfristigen Wiederherstellung der Th2-Zellfunktionalität und einer verbesserten Resistenz führte. Im Gegensatz zu T-Zell-Dysfunktion bei Typ-1-Einstellungen wurde die Kontrolle der Th2-Zell-Hypo-Ansprechempfindlichkeit durch PD-1 durch PD-L2 und nicht PD-L1 vermittelt. Somit spielen intrinsische Veränderungen in der Th2-Zellqualität, die zu einem funktionell hypo-responsiven Phänotyp führen, eine Schlüsselrolle bei der Bestimmung der Anfälligkeit für die Filarieninfektion und die therapeutische Manipulation der Th2-Zell-intrinsischen Qualität bietet einen potentiellen Weg zur Förderung der Resistenz gegenüber Helminthen.

Holmgaard, R. B., et al. (2013). "Indoleamin-2, 3-dioxygenase ist ein kritischer Resistenzmechanismus in der Antitumor-T-Zell-Immuntherapie, die auf CTLA-4 zielt." J Exp Med 210 (7): 1389-1402. Der zytotoxische T-Lymphozyten-Antigen-4 (CTLA-4) -blockierende Antikörper ipilimumab führt zu dauerhaften Reaktionen im metastatischen Melanom, obwohl der therapeutische Nutzen auf einen Bruchteil der Patienten beschränkt ist. Dies erfordert die Identifizierung von Widerstandsmechanismen und die Entwicklung von kombinatorischen Strategien. Hier untersuchen wir die inhibitorische Rolle von Indolamin-2, 3-dioxygenase (IDO) auf die Antitumor-Wirksamkeit der CTLA-4-Blockade. Bei IDO-Knockout-Mäusen, die mit Anti-CTLA-4-Antikörper behandelt wurden, zeigen wir eine auffällige Verzögerung des B16-Melanom-Tumorwachstums und des erhöhten Gesamtüberlebens im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen. Dies wurde auch bei Antikörpern beobachtet, die auf PD-1-PD-L1 und GITR abzielen. Um die therapeutische Relevanz dieser Erkenntnisse hervorzuheben, zeigen wir, dass die CTLA-4-Blockade stark mit IDO-Inhibitoren synergiert, um die Ablehnung sowohl der IDO-exprimierenden als auch der nicht-exprimierenden schlecht immunogenen Tumoren zu vermitteln und dabei die Bedeutung der inhibitorischen Rolle sowohl der Tumor- als auch der Wirt-abgeleiteten Bedeutung zu betonen ICH MACHE. Dieser Effekt war T-Zell-abhängig, was zu einer erhöhten Infiltration von tumorspezifischen Effektor-T-Zellen und einer deutlichen Zunahme der Effektor-zu-regulatorischen T-Zell-Verhältnisse in den Tumoren führte. Insgesamt zeigen diese Daten die immunsuppressive Rolle von IDO im Kontext von Immuntherapien, die auf immunen Kontrollpunkten abzielen und einen starken Anreiz bieten, klinisch zu untersuchen Kombinationstherapien unter Verwendung von IDO-Inhibitoren unabhängig von der IDO-Expression durch die Tumorzellen.

Ding, Q., et al. (2011). "Regulatorische B-Zellen werden durch Expression von TIM-1 identifiziert und können durch TIM-1-Ligation induziert werden, um die Toleranz bei Mäusen zu fördern." J Clin Invest 121 (9): 3645-3656. (TIM-1) ist ein kostimulatorisches Molekül, das Immunantworten durch Modulation der CD4 + T-Zelleffektordifferenzierung reguliert. Allerdings ist die Funktion von TIM-1 auf anderen Immunzellenpopulationen unbekannt. Hier zeigen wir, dass in vivo bei Mäusen TIM-1 überwiegend auf B statt T-Zellen exprimiert wird. Wichtig ist, dass TIM-1 durch eine große Mehrheit von IL-10-exprimierenden regulatorischen B-Zellen in allen wichtigen B-Zell-Subpopulationen, einschließlich Übergangs-, Randzonen- und Follikel-B-Zellen, sowie der B-Zellpopulation, die als CD1d (hi ) CD5 +. Ein TIM-1-spezifischer Antikörper mit geringer Affinität, der normalerweise die Toleranz bei Mäusen fördert, tatsächlich beschleunigte (T-Zell-vermittelte) Immunantwort in Abwesenheit von B-Zellen. TIM-1 + B-Zellen wurden für die IL-4- und IL-10-Expression stark angereichert, die Th2-Reaktionen gefördert und konnten die Allotransplantat-Toleranz direkt übertragen. Sowohl die Cytokin-Expression als auch die Anzahl der TIM-1 + regulatorischen B-Zellen (Bregs) wurden durch TIM-1-spezifische Antikörper induziert, und dies war abhängig von der IL-4-Signalisierung. So ist TIM-1 ein Inclusive-Marker für IL-10 + Bregs, der durch TIM-1-Ligation induziert werden kann. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass TIM-1 ein neuartiges therapeutisches Ziel für die Modulation der Immunantwort sein kann und einen Einblick in die Signale gibt, die bei der Erzeugung und Induktion von Bregs beteiligt sind.

Curran, M. A. et al. (2010). "PD-1 und CTLA-4 Kombination Blockade erweitert infiltrierende T-Zellen und reduziert regulatorischen T und myeloiden Zellen in B16 Melanom-Tumoren." Proc Natl Acad Sci U S A 107 (9): 4275-4280. PubMed

Impfung mit bestrahlten B16-Melanomzellen, die entweder GM-CSF (Gvax) oder Flt3-Ligand (Fvax) kombiniert mit Antikörper-Blockade des negativen T-Zell-Costimulatorrezeptors zytotoxischen T-Lymphozyten-Antigen-4 (CTLA) -4) fördert die Ablehnung von vorimplantierten Tumoren. Trotz CTLA-4-Blockade können T-Zell-Proliferation und Zytokin-Produktion durch die Wechselwirkung von programmiertem Tod-1 (PD-1) mit seinen Liganden PD-L1 und PD-L2 oder durch die Wechselwirkung von PD-L1 mit B7- 1 Hier zeigen wir, dass die Kombination von CTLA-4 und PD-1-Blockade mehr als doppelt so wirksam ist wie entweder allein bei der Förderung der Ablehnung von B16-Melanomen in Verbindung mit Fvax. Das Hinzufügen von alphaPD-L1 zu diesem Regime führt zu einer Ablehnung von 65% der vorimplantierten Tumoren vs. 10% mit CTLA-4-Blockade allein. Die Kombination von PD-1 und CTLA-4 blockiert die Effektor-T-Zell (Teff) -Infiltration, was zu sehr vorteilhaften Teff-to-regulatorischen T-Zell-Verhältnissen mit dem Tumor führt. Die Fraktion von Tumor-infiltrierenden Teffs, die CTLA-4 und PD-1 exprimieren, nimmt zu, was die Proliferation und Akkumulation von Zellen widerspiegelt, die ansonsten angeregt würden. Kombinationsblockade erhöht auch synergistisch die Teff-to-Myeloid-abgeleiteten Suppressorzellverhältnisse innerhalb von B16-Melanomen. Die IFN-Gamma-Produktion steigt sowohl im Tumor- als auch im Impfstoff-abtropfenden Lymphknoten, ebenso wie die Häufigkeit von IFN-Gamma / TNF-alpha-Doppel-produzierenden CD8 (+) T-Zellen innerhalb des Tumors. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Kombinationsblockade der PD-1 / PD-L1- und CTLA-4-negativen kostimulatorischen Wege tumorspezifische T-Zellen ermöglicht, die ansonsten inaktiviert werden, um weiter zu expandieren und Effektorfunktionen auszuführen, wodurch die Tumor-Mikroumgebung verschoben wird Von unterdrückend bis entzündlich
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