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Immun-Checkpoint - Info

Immun-Checkpoints

Ein zentraler Baustein unseres Immunsystems sind T-Lymphozyten (kurz: T-Zellen). Sie gehören zu der Gruppe der Leukozyten (weißen Blutzellen). Neben den B-Lymphozyten sind sie der wichtigste Teil der erworbenen (adaptiven) Immunantwort. Auf der Zelloberfläche (Membran) von T-Lymphozyten sitzen Rezeptoren, die als Immun-Checkpoints bezeichnet werden. Sie sind, aufgrund ihres Einflusses auf die Immunantwort, unterteilbar in antiinflammatorische und proinflammatorische Immun-Checkpoints.

Die entsprechenden Gegenstücke zu den Rezeptoren, die Liganden, befinden sich auf der Oberfläche von anderen Zellen. Tumorzellen zeigen eine deutliche Überexpression dieser Proteine, wodurch es ihnen gelingt der Erkennung durch die T-Zellen zu entkommen. Dieses Phänomen wird auch als Immunevasion bezeichnet.

In der Medizin beschäftigt sich der Bereich der Krebsimmuntherapie (Immun-Checkpoint Therapie) mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Dies sind Substanzen, die an Immun-Checkpoints binden. Hierdurch unterbinden sie die Möglichkeit der Tumorzelle, der Erkennung durch T-Zellen zu entkommen. Folglich wird die körpereigene Immunantwort im Kampf gegen die Tumorzelle durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren unterstützt.

 

Abb.1.: Oben. Die Bindung des auf der Tumorzelloberfläche überexprimierten Liganden PD-L1 an den Immun-Checkpoint PD-1 hemmt die Aktivierung der T-Zelle.
Unten. Die spezifische Blockierung dieser Interaktion mittels eines anti-PD-1 oder eines anti-PD-L1 Antikörpers führt zur Aktivierung der T-Zelle und verhindert somit die Immunevasion der Tumorzelle.

 

Zu den bekanntesten Immun-Checkpoints zählen PD-1 und CTLA-4. James P. Allison und Tasuku Honjo haben 2018 für ihre Forschung im Bereich der Immune-Checkpoints den Nobelpreis für Medizin erhalten. Gegen diese Immun-Checkpoints wurden die beiden Inhibitoren Nivolumab und Ipilimumab entwickelt, die bereits für die klinische Anwendung zugelassen sind.

Der monoklonale Antikörper (13F3) bindet an den murinen Immun-Checkpoint „V-domain Immunoglobulin Suppressor of T cell Activation“ (VISTA), auch bekannt als PD-1H und B7-H5. VISTA ist ein negativer Immun-Checkpunkt, der die Zytokinproduktion von T-Zellen und deren Proliferation hemmt. Tumor-infiltrierende Lymphozyten (myeloide Zellen und regulatorische T-Zellen) weisen eine deutliche Überexpression von VISTA auf ihrer Zelloberfläche auf, wodurch die Zytokinproduktion und Proliferation von T-Zellen stärker gehemmt wird, als unter normalen physiologischen Bedingungen. In verschiedenen präklinischen Studien hat die spezifische Blockierung von VISTA, mittels des monoklonalen 13F3-Antikörpers, zu einem verzögerten Tumorwachstum geführt. Des Weiteren wird die Hemmung des Immun-Checkpoints VISTA für die Behandlung von soliden Tumoren und Lymphomen im Menschen in klinischen Studien untersucht. Dieser Therapieansatz stellt einen vielversprechenden Ansatz für die zukünftige Krebsimmuntherapie dar.

Referenzen bezüglich des Klons 13F3: